Эфстат таблетки 80 мг №28 Genepharm S A

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат – это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, его Кі (константа угнетения) in vitro составляет менее 1 нМ. Доказано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибосилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Фармакокинетика.
У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой соотношение концентрации ко времени (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. При дозах от 120 до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял примерно 5–8 часов.
Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax (время достижения максимальной концентрации) – 1,0–1,5 часа) и хорошо (84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Cmax соответственно составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax уменьшалась на 49 % и 38 %, а AUC – на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата меняется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы от 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %.
Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболитов фебуксостата: 3 из них были обнаружены у человека в плазме крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYPА1, CYPА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.
Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почками. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49 % выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45 % выводилось с калом в неизмененном виде фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %).
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность.
При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг/час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг/час/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекция дозы лекарственного средства не нужна.
Печеночная недостаточность.
При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда–Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлд–Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследования лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводились.
Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были на 24 % и 12 % соответственно выше, чем у мужчин. Однако максимальная концентрация и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не нужно.

Клинические характеристики.
Показания.
Для дозирования 80 мг и 120 мг
Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.
Для дозирования 120 мг
Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).
Лекарственное средство показано взрослым пациентам.

Способ применения и дозы.
Дозировка
Подагра.
Рекомендуемая доза составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы фебуксостата до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства проявляется довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.
Синдром лизиса опухоли (СЛО).
Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки. Применяют перорально, независимо от приема пищи. Применение Эфстата следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток: однако прием препарата можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.
Почечная недостаточность.
Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.
Печеночная недостаточность.
Исследования эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводили.
– Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен.
– Синдром лизиса опухоли (СЛО). Пациентам с лёгкой или средней степенью печеночной недостаточности коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требуется.
Пациенты летного возраста.
Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.
Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов нет, поэтому применение лекарственного средства не показано.
Способ применения.
Применяют внутрь независимо от приема пищи.

Дети.
Применение фебуксостата пациентам в возрасте до 18 лет не показано из-за отсутствия опыта его применения в педиатрии.