Левицитам 250 мг таблетки №30

Показания
Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия. Как дополнительная терапия при лечении: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией; миоклонических судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией; первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм деяния. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагается, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca2+ из интранейронального депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство (в ранговом порядке) леветирацетама и аналогов с белком синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата. Фармакодинамические эффекты. Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен. У человека активность препарата подтверждена как в отношении парциальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.
Фармакокинетика
Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией. Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предположить исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому отслеживать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости. У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приема таблеток для перорального применения и через 4 ч после приема орального раствора). Взрослые и подростки. Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1,3 ч после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в день. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием еды. Деление. Данных по распределению препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10%). Объем распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме. Метаболизм. Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй – вследствие разомкивания пирролидонового кольца (0,9% от дозы). Другие неопределенные компоненты составляли всего 0,6% от дозы. Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось. В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансараз1 и UCl(U) и Глюкуронилтрансферазы. Также леветирацетам не ингибирует глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные in vivo по взаимодействию с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно. Вывод. Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составил 0,96 мл/мин/кг. Основное количество препарата в среднем 95% дозы выводилось почками (приблизительно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится всего 0,3% дозы. Кумулятивный вывод с мочой леветирацетама и его основного метаболита составил 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канализации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается примерно на 40% (10-11 часов). Это связано с ухудшением функций почек в данной популяции (см. «
Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. «
Способ применения и дозы»). У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение фракционного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама. Нарушение функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени соответствующих изменений клиренса леветирацетама не наблюдалось. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50% из-за сопутствующего нарушения функции почек (см.
Способ применения и дозы). Педиатрическая популяция. Дети 4-12 лет. После применения разовой дозы (20 мг/кг) детям, больным эпилепсией (от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, откорректированный с учетом массы тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5-1 ч после приема дозы. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени увеличивались линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял около 5 часов; видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.
Способ применения
Таблетки принимают внутрь, запивая их достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу распределить на 2 одинаковых приема. Монотерапия. Взрослые и подростки от 16 лет. Монотерапию взрослых и детей от 16 лет следует начинать с рекомендованной дозы 500 мг/сут (250 мг 2 раза в сутки) с последующим повышением дозы до 1000 мг/сут (до 500 мг (2 раза в сутки) через 2 недели. Возможно повышение дозы на 500 мг/сут (на 250 мг 2 раза в сутки) каждые 2 недели в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная дозировка составляет 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки). Дети и подростки младше 16 лет. Безопасность и эффективность применения Левицита детям и подросткам до 16 лет в качестве монотерапии не установлены. Данные отсутствуют. Дополнительная терапия. Дополнительная терапия взрослым (≥18 лет) и подросткам (возраст от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг. Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки). Изменять дозу на 1000 мг/сутки (500 мг 2 раза в сутки) можно каждые 2-4 недели. Дополнительная терапия детям от 6 лет и подросткам (возрастом от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг. Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов в зависимости от массы тела и дозы. Детям в возрасте от 6 лет оральный раствор Левицитам следует применять для дозирования препарата до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемую дозировку невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки. Следует применять минимальную эффективную дозу. Начальная доза для ребенка или подростка с массой тела 25 кг должна составлять 250 мг 2 раза в сутки, максимальная доза – 750 мг 2 раза в сутки. Детям с массой тела более 50 кг дозировку назначать по схеме, приведенной для взрослых. Вспомогательная терапия младенцам от 1 до 6 месяцев. Младенцам применять препарат в форме орального раствора. Прекращение лечения. При необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более - уменьшать дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг - снижать разовую дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели). Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (65 лет). Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушенной функцией почек (см. раздел «Почечная недостаточность»). Почечная недостаточность. Суточная дозировка должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функционирования почек. Для корректировки дозы взрослым использовать следующую таблицу. Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин. УК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать исходя из концентрации сывороточного креатинина по формуле: УК (мл/мин) = ( [140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг) / 72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)) × 0,85 (для женщин) Затем УК корректировать в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее: УК (мл/мин/1,73 м2) = ( УК (мл/мин) / ППТ пациента (м2) ) × 1,73.Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корригировать в соответствии с почечной функцией, поскольку клиренс леветирацетама связан с почечной функцией. Эта рекомендация основывается на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек. Для подростков, детей и младенцев КК в мл/мин/1,73 м2 можно рассчитать исходя из концентрации креатинина в сыворотке крови (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца): УК (мл/мин/1,73 м2) = Рост (см) × ks/ креатинин сыворотки крови (мг/дл) У детей до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks=0,7.Печеночная недостаточность. Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50%. Дети. Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы. Препарат в форме таблеток не рекомендован для применения детям до 6 лет. Этой группе пациентов желательно применять препарат Левицитам в форме орального раствора. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки или для применения доз до 250 мг. Во всех вышеприведенных случаях лечение следует начинать препаратом Левицитам, оральным раствором.