Триномия 100/20/10 мг капсулы №28

Показания
Вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов как заместительная терапия, когда обеспечивается адекватный контроль при терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Это влияние на тромбоциты обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2 (который стимулирует агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудосуживающее действие) в тромбоцитах. Этот эффект постоянен и обычно длится на протяжении всей 8-дневной продолжительности жизни тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота также ингибирует синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но оказывает сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер. После того, как ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки снова начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/день) приводит к ингибированию тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина. Ацетилсалициловая кислота относится к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, участвующих в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения легких и умеренных болей, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Экспериментальные данные показали, что при одновременном применении с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов. В исследовании, во время которого сравнивали эффект приема однократной дозы ибупрофена 400 мг за 8 часов или за 30 минут до приема 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в виде таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на формирование тромбоцитов. Однако эти данные ограничены, поскольку существует неопределенность относительно экстраполяции этих данных на клиническую практику. Поэтому нет соответствующего вывода относительно регулярного использования ибупрофена, и данные по соответствующему клиническому эффекту, который может считаться связанным с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют.
Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется преимущественно путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы). Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрации липопротеинов в сыворотке крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, а затем – биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и НП. Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и продолжительное увеличение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами). Аторвастатин продемонстрировал способность снижения концентрации общего холестерина (30-46%), ХС ЛПНП (41-61%), аполипопротеина В (34-50%) и триглицеридов (14-33%), одновременно вызывая переменное увеличение концентраций ХС ЛПВП и а в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость такого эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина В уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний.
Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидил-карбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вещество сосудосуживающего действия ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к снижению секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения), больных артериальной гипертензией (как правило, пациенты с гипертензией с низким уровнем ренина), средний ответ на монотерапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) был ниже, чем у пациентов другой расовой.
Гипотензивные свойства. Применение рамиприла приводит к заметному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД в положении стоя и лежа без компенсаторного роста частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов после перорального приема однократной дозы антигипертензивное действие проявляется через 1–2 ч, а максимальный эффект – через 3–6 ч и обычно длится 24 ч. При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3–4 недели. Установлено, что при длительной терапии антигипертензивный эффект поддерживается в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения АД.
Сердечная недостаточность. Как дополнение к терапии диуретиками и сердечными гликозидами, рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II–IV в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Препарат оказывает благоприятное действие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снизил нейроэндокринную активацию.
Фармакокинетика.
Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота метаболизируется в ее основной активный метаболит салициловой кислотой до, во время и после абсорбции. Метаболиты выводятся преимущественно почками. Кроме салициловой кислоты основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются конъюгат глицина салициловой кислоты. Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после перорального приема является быстрой, полной и зависимой от галеновых препаратов. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты в некоторой степени происходит при прохождении через слизистую желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10–20 минут после приема (ацетилсалициловая кислота) или через 0,3–2 часа (общий салицилат).
Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизировать салициловую кислоту ограничена (период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов).
Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 ч после приема дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 ч после приема 1 г и увеличивается до 20 ч после приема однократной дозы 5 г.
Связывание с белками плазмы человека зависит от концентрации; были зарегистрированы значения в диапазоне от 49% до более чем 70% (ацетилсалициловая кислота) и от 66% до 98% (салициловая кислота). Салициловая кислота обнаруживается в ликворе и синовиальной жидкости после приема ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.
Аторвастатин.
Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После приема внутрь биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, и в форме перорального раствора составляет 95% и 99% соответственно.
Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкая системная доступность объясняется системной очисткой в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом первого прохождения через печень.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 98%.
Биотрансформация. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 к орто- и парагидроксилированным производным и другим продуктам бета-окисления. Кроме других путей метаболизма, эти продукты подвергаются глюкуронидаций. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее угнетению аторвастатином. Ингибиторное влияние препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.
Вывод. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подлежит значимой печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови составляет около 14 часов. Полупериод ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 20–30 часов благодаря активным метаболитам.
Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эфлюксных транспортеров белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.
Пациенты пожилого возраста. Время достижения пика концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови больше у здоровых добровольцев пожилого возраста, чем у здоровых взрослых добровольцев младшего возраста.
Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (показатель Сmax примерно на 20% выше и показатель AUC на 10% ниже). Эти отличия не были клинически значимыми и не приводили к существенным клиническим различиям во влиянии на липиды у мужчин и женщин.
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его липидный эффект и его активные метаболиты.
Нарушение функции печени. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов повышается (Cmax – примерно 16-кратно и AUC – 11-кратно) у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда – Пью).
Полиморфизм SLCO1B1. Захват клетками печени ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, осуществляется с помощью транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска возникновения рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Наличие у пациента полиморфизма гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с 2,4-кратным повышением экспозиции аторвастатина (AUC) по сравнению с таковой у пациентов без такого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов также возможно генетическое нарушение захвата аторвастатина клетками печени. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно.
Рамиприл.
Абсорбция. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. С учетом выведения с мочой степень поглощения составляет не менее 56 % и не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%.
После приема однократной дозы пища снижает среднюю AUC на 26% и задерживает время достижения максимальной концентрации (Тmax) рамиприла на 1,2 ч и снижает Cmax примерно на 69%. Воздействие пищи на AUC и Cmax рамиприла не считается клинически значимым. Максимальная плазменная концентрация рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 ч после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 4 дня лечения.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет около 73%, а рамиприлата – около 56%.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат и дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту, а также глюкурониды рамиприла и рамиприлат.
Вывод. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщенного связывания с АПФ и медленной диссоциации из-за фермента рамиприлат демонстрирует пролонгированную терминальную фазу выведения даже при очень низких плазменных концентрациях.
Эффективный период полувыведения рамиприлата после приема повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и более длительный при применении низших доз (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщенной.
После перорального приема разовой дозы ни рамиприл, ни его метаболит не проявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект оказывает прием повторных доз.
Нарушение функции почек (см. «Способ применения и дозы»). Выделение рамиприлата почками уменьшается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата зависит от клиренса креатинина. Это приводит к повышенным плазменным концентрациям рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла к рамиприлату держался из-за уменьшения активности печеночных эстераз и повышения уровня рамиприла в плазме крови у этих пациентов. Однако пиковые концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличаются от наблюдаемых у лиц с нормальной печеночной функцией.

Способ применения
Препарат Триномия, капсулы твердые, предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать 1 раз в сутки, предпочтительно после еды. Капсулу следует глотать целиком, запивая достаточным количеством воды. Капсулу нельзя разжевывать, измельчать и открывать. Система укупорки капсулы обеспечивает сохранение фармакологических свойств активных веществ.
Во время лечения препаратом Триномия не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.
Взрослые.
Пациенты, у которых обеспечивается адекватный контроль при терапии ацетилсалициловой кислотой, аторвастатином и рамиприлом в эквивалентных терапевтических дозах, могут перейти на терапию препаратом Триномия капсулами твердыми.
Начать лечение следует под наблюдением врача (см. раздел «Особенности применения»).
Для предотвращения возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поддерживающая доза рамиприла должна составлять 10 мг 1 раз в сутки.
Особые группы пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью. Следует учитывать показатель клиренса креатинина при определении суточной дозы для пациентов с почечной недостаточностью:
- если клиренс креатинина ≥60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 10 мг;
- если клиренс креатинина 30-60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 5 мг.
Препарат Триномия противопоказан применением пациентам, находящимся на гемодиализе, и/или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Триномия пациентам с печеночной недостаточностью. Необходимо проводить функциональные пробы печени перед началом и периодически во время лечения. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки поражения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за пациентами, у которых было выявлено повышение уровня трансаминаз, пока отклонения не будут устранены. Если уровни трансаминаз в 3 раза превышают верхнюю границу нормы, следует отменить применение препарата Триномия (см. «Побочные реакции»).
Кроме того, максимальная суточная доза рамиприла для этой категории пациентов должна составлять 2,5 мг и лечение следует начинать только под наблюдением врача.
Препарат Триномия противопоказан применение пациентам с тяжелой или острой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста. Из-за высокого риска развития побочных реакций следует с осторожностью начинать лечение пациентов пожилого возраста и очень слабых пациентов.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами.
Для пациентов, одновременно с аторвастатином принимающих противовирусные препараты для лечения гепатита С, такие как элбасвир/гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).