Флуконазол-Дарниця капсули 50 мг №10

Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів – потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.
Чутливість in vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).
C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei є до нього резистентною. Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень лікарського засобу у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівень флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні лікарського засобу. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування лікарського засобу при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 години після прийому лікарського засобу. Концентрація лікарського засобу у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.
Розподіл. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12 %). Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації лікарського засобу у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.
Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою – лише приблизно 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.
Екскреція. Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина лікарського засобу виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено. Тривалий період напіввиведення лікарського засобу з плазми крові дає можливість разового застосування лікарського засобу при вагінальному кандидозі, а також застосування лікарського засобу 1 раз на тиждень при інших показаннях.
Фармакокінетика в особливих категоріях пацієнтів.
Ниркова недостатність. У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу і меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.
Пацієнти літнього віку.
Зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.
Показання.
Дорослі.
Лікування: криптококовий менінгіт; кокцидiоїдоз; інвазивні кандидози; кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки, стравоходу, кандидурію, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок; хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів; вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, коли місцева терапія не є доцільною; кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною; дерматомікози, включаючи мікоз стоп, гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, кандидозні інфекції шкіри, коли системна терапія є доцільною; дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів не є доцільним.
Профілактика: рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку; рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;
для зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік); профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).
Діти.
Лікування: криптококовий менінгіт; кандидози слизових оболонок; інвазивні кандидози.
Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом.
Лікарський засіб можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.
Терапію лікарським засобом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальне лікування слід скоригувати відповідним чином.

Спосіб застосування та дози.
Лікарський засіб застосовувати внутрішньо. Капсули ковтати цілими незалежно від прийому їжі.
Доза лікарського засобу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування лікарського засобу. При необхідності багаторазового застосування лікарського засобу лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.
Дорослі.
Криптококовий менінгіт: лікарський засіб застосовувати у перший день у дозі 400 мг, у наступні – у дозі 200–400 мг/доба. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг. Тривалість лікування – 6–8 тижнів.
Для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: лікарський засіб застосовувати у дозі 200 мг/доба протягом необмеженого часу.
Кокцидiоїдоз: лікарський засіб застосовувати у дозі 200–400 мг/доба. Для лікування деяких форм інфекцій, а особливо для лікування менінгіту, добову дозу можна збільшити до 800 мг. Тривалість лікування – 11–24 місяці чи довше залежно від стану пацієнта.
Інвазивні кандидози: лікарський засіб застосовувати у перший день у дозі 800 мг, у наступні – у дозі 400 мг/доба. Тривалість лікування зазвичай становить 2 тижні після перших негативних результатів культури крові та зникнення симптомів кандидемії.
Кандидоз слизових оболонок:
– кандидоз ротоглотки, стравоходу: лікарський засіб застосовувати у перший день у дозі 200–400 мг, у наступні – 100–200 мг/доба. Тривалість лікування у разі кандидозу ротоглотки – 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом, у разі кандидозу стравоходу – навантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100–200 мг/добу, тривалість лікування 14–30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом;
– для попередження рецидиву кандидозу стравоходу або ротоглотки у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: лікарський засіб застосовувати у дозі 100–200 мг/доба або у дозі 200 мг 3 рази на тиждень протягом необмеженого часу для пацієнтів з пригніченням імунітету;
– кандидурія: лікарський засіб застосовувати у дозі 200–400 мг/доба. Тривалість лікування – 7–21 день, але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом;
– хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: лікарський засіб застосовувати у дозі 50–100 мг/доба. Тривалість лікування – 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.
Хронічний атрофічний кандидоз: лікарський засіб застосовувати у дозі 50 мг/доба. Тривалість лікування – 14 днів.
Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: лікарський засіб застосовувати у дозі 150 мг одноразово.
Рецидивуючий вагінальний кандидоз (4 або більше випадків на рік) та його профілактика: лікарський засіб застосовувати у дозі 150 мг 1 раз на 3 дні (1-й день, 4-й день та 7-й день). Після цього застосовувати підтримуючу дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.
Дерматомікози:
– мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: лікарський засіб застосовувати у дозі 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування – 2–4 тижні, у випадку мікозу стоп – до 6 тижнів;
– різнобарвний лишай: лікарський засіб застосовувати у дозі 300–400 мг 1 раз на тиждень. Тривалість лікування – 1–3 тижні;
– дерматофітний оніхомікоз: лікарський засіб застосовувати у дозі 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, поки на місці інфікованого нігтя не відросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3–6 місяців та 6–12 місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.
Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією: лікарський засіб застосовувати у дозі 200–400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм3.
Діти.
Лікарський засіб у формі капсул застосовувати даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років. Максимальна добова доза 400 мг. Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Лікарський засіб застосовувати 1 раз на добу.
Дозування лікарського засобу для дітей із порушенням функції нирок наведено нижче. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалась у дітей із нирковою недостатністю.
Діти віком від 12 років.
Залежно від ваги та пубертатного розвитку слід оцінити, яка доза лікарського засобу (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 або 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям спричиняє порівнянну системну експозицію.
Ефективність та безпечність застосування лікарського засобу для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування флуконазолу дітям. Якщо існує нагальна потреба застосування лікарського засобу підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.
Діти віком від 5 до 11 років:
– кандидози слизових оболонок: лікарський засіб застосовувати у перший день у дозі 6 мг/кг/доба, надалі – у дозі 3 мг/кг/доба;
– інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: лікарський засіб застосовувати у дозі 6–12 мг/кг/доба залежно від ступеня тяжкості захворювання;
– підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів із високим ризиком його розвитку: лікарський засіб застосовувати у дозі 6 мг/кг/доба залежно від ступеня тяжкості захворювання;
– профілактика кандидозів у пацієнтів зі зниженим імунітетом: доза лікарського засобу становить 3–12 мг/кг/доба залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).
Пацієнти із нирковою недостатністю.
При одноразовому застосуванні змінювати дозу не потрібно. Для хворих (включаючи дітей) із порушенням функції нирок при повторному застосуванні лікарського засобу слід у перший день лікування застосувати лікарський засіб у дозі 50–400 мг залежно від показань. Після цього (залежно від показань) добову дози визначати залежно від кліренсу креатиніну:

Кліренс креатиніну (мл/хв)-Відсоток від рекомендованої дози
> 50-100 %
≤ 50 (без діалізу)-50 %
Регулярний діаліз-100 % після кожного діалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.
Пацієнти з порушенням функцій печінки.
Лікарський засіб застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.
Пацієнти літнього віку.
Дозування слід підбирати залежно від стану нирок.

Діти.
Лікарський засіб у формі капсул застосовувати даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.