Клівас 10 мг пігулки №30

Показання
Лікування гіперхолестеринемії. Дорослі та діти від 10 років. Первинна гіперхолестеринемія (тип IIа, у тому числі гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія) або змішана дисліпідемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (таких як фізичні вправи, зменшення маси тіла) недостатні. Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад афереза ЛПНГ) або у випадках, коли такі види лікування недоречні. Профілактика серцево-судинних порушень. Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення, як доповнення до корекції інших факторів ризику.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка Механізм дії Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, який визначає швидкість реакції і перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган мета для зменшення рівнів холестерину. Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ. Фармакодинамічна дія Розувастатин зменшує підвищений рівень холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНГ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), збільшує рівень холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (апоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (апоА-I) (таблиця 1), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС- ЛПВЩ та ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПЗЩ та співвідношення АПОВ/АПОА-I. Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і продовжується. Клінічна ефективність Розувастатин ефективний для дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії незалежно від раси, статі або віку, у тому числі для пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. Відомо, що за об'єднаними даними досліджень фази ІІІ розувастатин ефективно знижував рівні холестерину у більшості пацієнтів з гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНГ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклею. (EAS; 1998); приблизно 80% пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНГ при EAS (<3 ммоль/л). У великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози. Сприятливий вплив лікарського засобу на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначали за всіх доз. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ знизився на 53%. У 33% пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС-ЛПНГ по EAS (<3 ммоль/л). Відомо, що у відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на застосування розувастатину у дозах 20–40 мг вивчалася у 42 пацієнтів із сімейною гомозиготною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС-ЛПНЩ знизився в середньому на 22%. У клінічних дослідженнях за участю обмеженої кількості пацієнтів спостерігався адитивний ефект розувастатину на зниження рівня тригліцеридів при застосуванні у комбінації з фенофібратом та підвищення рівня ХС-ЛПЗЗ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. розділ «Особливості застосування»). У багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45-70 років з низьким ризиком ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою <10% протягом 10 років), середнім значенням ХС-ЛПН ммоль /л (154,5 мг/дл), але з субклінічним атеросклерозом (визначеним зі збільшенням товщини комплексу інтимедія сонної артерії (ТКІМСА)) були рандомізовані до двох груп і приймали один раз на добу або 40 мг розувастатину, або плацебо протягом 2 років . Порівняно з плацебо розувастатин значно уповільнював прогрес максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на -0,0145 мм/рік [95% довірчий інтервал –0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Зміна порівняно з вихідним рівнем становила -0,0014 мм/рік (-0, 12%/рік (статистично незначна) у групі розувастатину порівняно з прогресуванням +0,0131 мм/рік (1,12%/рік (p< 0,0001)) у групі плацебо Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи продемонстровано не було До дослідження METEOR були залучені пацієнти з низьким ризиком ішемічної хвороби серця, які не є представниками цільової популяції 40 мг Дозу 40 мг слід призначати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. «Спосіб застосування та дози»). розувастатину в дозі 40 мг, дозу 40 мг слід призначати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів. (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). До дослідження METEOR було залучено пацієнтів з низьким ризиком ішемічної хвороби серця, які не є представниками цільової популяції застосування розувастатину у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). В інтервенційному дослідженні розувастатину з метою обґрунтування застосування статинів як засіб первинної профілактики (JUPITER) вплив розувастатину на частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали у 17 802 чоловіків (≥50 років) та жінок (≥60 років). Учасники дослідження були випадковим чином розподілені до груп плацебо (n=8901) або розувастатину у дозі 20 мг один раз на добу (n=8901) та за ними спостерігали в середньому протягом 2 років. Концентрації холестерину-ЛПНГ зменшилися на 45% (p<0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо. У post-hoc аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику з вихідним значенням >20% за Фрамінгемською шкалою (1558 учасників) спостерігалося значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплює смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,02 в групі розувастатину порівняно з плацебо.Зменшення абсолютного ризику склало 8,8 випадків на 1000 пацієнто-років.Показник загальної смертності залишався незмінним у цій групі високого ризику (р=0,193). цілому) з вихідним значенням ≥5% за шкалою SCORE (екстраполовано з метою включення даних учасників віком від 65 років) спостерігалося значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,0003), у групі розувастатину в порівнянні з плацебо.Зниження абсолютного ризику, вираженого за частотою подій, склало 5,1 випадків на 1000 пацієнтів. т.е. Показник загальної смертності у цій підгрупі високого ризику залишався незмінним (р=0,076). У дослідженні JUPITER 6,6% учасників групи прийому розувастатину та 6,2% учасників групи плацебо припинили застосування досліджуваного лікарського засобу через небажані явища. Найчастішими небажаними явищами, що призводили до припинення лікування, були міалгія (0,3% у групі розувастатину, 0,2% – плацебо), абдомінальний біль (0,03% у групі розувастатину, 0,02% – плацебо) та висипи (0,02% у групі розувастатину, 0,03% – плацебо). Найчастішими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатину з частотою, більшою або рівною відміченою у групі плацебо, були інфекції сечових шляхів (8,7% у групі розувастатину, 8,6% – плацебо), назофарингіт (7,6% у групі розувастатину , 7,2% – плацебо), біль у спині (7,6% у групі розувастатину, 6,9% – плацебо) та міалгія (7,6% у групі розувастатину, 6,6% – плацебо). Діти У подвійно сліпому, рандомізованому, багатоцентровому, плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n=176, 97 учасників чоловічої та 79 − жіночої статі) з наступним 40-тижневим періодом (n=173, 96 учасників чоловічого та 77 − жіночого) дози розувастатину пацієнти віком 10-17 років (II-IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися не менше 1 року тому) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 12 тижнів отримували розувастатин у дозі 5, 10 або 20 мг на добу. . , після чого всі учасники щодня приймали розувастатин протягом 40 тижнів На початку дослідження приблизно 30% пацієнтів були у віці 10-13 років і приблизно 17%, 18%, 40% та 25% з них перебували на II, III, IV та V стадії розвитку за Таннером відповідно. Рівень ХС-ЛПНГ зменшився на 38,3%, 44,6% та 50,0% відповідно у групах прийому розувастатину у дозі 5, 10 та 20 мг порівняно з 0,7% у групі плацебо. Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг один раз на добу) у 70 із 173 пацієнтів (40,5%) вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНГ менше 2,8 ммоль/л. Після 52 тижнів досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст, масу, ІТМ або статевий дозрівання (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід клінічного дослідження дітей та підлітків обмежений, та тривалі ефекти розувастатину (>1 року) на статеве дозрівання невідомі. Це дослідження (n=176) не прийнятно порівняння рідких небажаних явищ. Фармакокінетика Всмоктування Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить близько 20%. Розподіл Розувастатин значно захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об'єм його розподілу становить приблизно 134 л. Близько 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Метаболізм Розувастатин відчуває незначний метаболізм (близько 10%). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметиловий та лактоновий метаболіти. N-дисметилметаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти клінічно неактивні. На розувастатин припадає понад 90% активності циркулюючого інгібітору ГМГ-КоА-редуктази. Висновок Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (всього всмоктується та невсмоктується діюча речовина). Решта виводиться із сечею. Приблизно 5% виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення становить близько 19 години. Період напіввиведення не змінюється зі збільшенням дози. Середній кліренс становить приблизно 50 л/год, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь мембранний транспортер ОАТР-С, що виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину. Лінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні фармакокінетичні параметри не змінюються. Особливі популяції пацієнтів Вік та стать Відсутня клінічно значущий вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була схожа на фармакокінетику у дорослих добровольців. Раса Відомо, що дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) медіа значення AUC та Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіа значення AUC та Cmax підвищені приблизно в 1,3 рази. Фармакокінетичний аналіз етнічних груп не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед представників європеоїдної та негроїдної рас. Порушення функції нирок У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі крові суттєво не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців. Порушення функції печінки Відомо, що у дослідженні хворих з різними ступенями печінкової недостатності з балом 7 та нижче за шкалою Чайлда-П'ю не виявлено ознак підвищеної експозиції розувастатину. Однак у двох пацієнтів з оцінкою 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю було відзначено подовження періоду напіввиведення приблизно в 2 рази порівняно з аналогічним показником у пацієнтів із нижчими показниками за шкалою Чайлда-П'ю. Досвід застосування розувастатину пацієнтам із балом вище 9 за шкалою Чайлда-П'ю відсутній. Генетичний поліморфізм Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно з генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціального генотипування у клінічній практиці не передбачено, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину. Фармакокінетичні параметри у дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією від 10 до 17 років повністю не визначені. Відомо, що невелике дослідження фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) за участю 18 пацієнтів дитячого віку показало, що експозиція у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що значних відхилень, пропорційних дозам, не очікується.
Спосіб застосування і дози
КЛІВАС Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестериноснижувальну дієту, яку слід дотримуватися протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування з огляду на поточні рекомендації. Препарат Клівас можна приймати будь-якої пори дня, незалежно від їжі. Таблетку не слід розжовувати, але можна ділити з метою полегшення ковтання. Запивати водою. Лікування гіперхолестеринемії. Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які раніше застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Підбираючи початкову дозу, слід враховувати індивідуальний рівень вмісту холестерину у пацієнтів та можливий серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій. За потреби через 4 тижні дозу можна збільшити (див. розділ «Фармакодинаміка»). Оскільки у разі застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж при менших дозах (див. розділ «Побічні реакції»), остаточно титрувати дозу до максимального рівня 40 мг слід лише пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (у тому числі пацієнтам з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату при дозі 20 мг та які повинні перебувати під регулярним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»). На початку застосування дози 40 мг рекомендується нагляд спеціаліста. Профілактика серцево-судинних порушень. Відомо, що при дослідженні зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза становила 20 мг (див. розділ «Фармакодинаміка»). Застосування пацієнтам похилого віку. Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком від 70 років становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Інша корекція дози в залежності від віку не потрібна. Пацієнти із порушенням функції нирок. У пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок немає потреби у корекції дози. Початкова доза, що рекомендується, для пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із порушенням функції нирок помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування Клівасу протипоказане у будь-яких дозах (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Пацієнти із порушенням функції печінки. Не спостерігалося зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів із 7 балами або менше за шкалою Чайлда-П'ю. Однак посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю. Таким пацієнтам слід проводити оцінку функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю, відсутній. Препарат Клівас протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки на активній стадії (див. розділ «Протипоказання»). Расова приналежність. У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція розувастатину (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ Рекомендована початкова доза для таких пацієнтів становить 5 мг. Застосування дози 40 мг протипоказане. Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії. Рекомендована початкова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Доза 40 мг протипоказана деяким з таких пацієнтів (див. Протипоказання). Генетичний поліморфізм. Деякі типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину. Пацієнтам з відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу. Супутнє застосування. Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад, ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (у тому числі рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні розувастатину з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати концентрацію розувастатину в плазмі крові внаслідок взаємодії з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорином та певними інгібіторами протеази, у тому числі комбінаціями ріону/ див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)). По можливості слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та за необхідності тимчасово перервати терапію препаратом Клівас.