Триномія 100/20/10 мг капсули №28

Показання
Вторинна профілактика ускладнень з боку серцево-судинної системи у дорослих пацієнтів як замісна терапія, коли забезпечується адекватний контроль при терапії монокомпонентними засобами в еквівалентних терапевтичних дозах.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота необоротно інгібує агрегацію тромбоцитів. Цей вплив на тромбоцити обумовлений ацетилуванням циклооксигенази. Це необоротно інгібує синтез тромбоксану А2 (який стимулює агрегацію тромбоцитів і чинить судинозвужувальну дію) в тромбоцитах. Цей ефект є постійним і зазвичай триває протягом всієї 8-денної тривалості життя тромбоцитів. Ацетилсаліцилова кислота також пригнічує синтез простацикліну (простагландину, що інгібує агрегацію тромбоцитів, але чинить судинорозширювальну дію) в ендотеліальних клітинах кровоносних судин. Цей ефект має тимчасовий характер. Після того, як ацетилсаліцилова кислота виводиться з крові, ядровмісні ендотеліальні клітини знову починають синтезувати простациклін. В результаті одна низька добова доза ацетилсаліцилової кислоти (< 100 мг/день) спричиняє інгібування тромбоксану А2 в тромбоцитах без суттєвого впливу на синтез простацикліну. Ацетилсаліцилова кислота належить до групи кислотоутворюючих нестероїдних протизапальних засобів зі знеболювальними, жарознижувальними і протизапальними властивостями. Механізм їхньої дії полягає в необоротному інгібуванні ферментів циклооксигенази, які беруть участь у синтезі простагландинів. Більш високі дози ацетилсаліцилової кислоти застосовують для лікування легкого та помірного болю, підвищеної температури тіла, а також для лікування гострих і хронічних запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит. Експериментальні дані показали, що в разі одночасного застосування з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти ібупрофен може пригнічувати агрегацію тромбоцитів. У дослідженні, під час якого порівнювали ефект прийому одноразової дози ібупрофену 400 мг за 8 годин або за 30 хвилин до прийому 81 мг ацетилсаліцилової кислоти (у вигляді таблетки з негайним вивільненням), спостерігалося зниження впливу ацетилсаліцилової кислоти на формування тромбоксану або агрегацію тромбоцитів. Проте ці дані є обмеженими, оскільки існує невизначеність щодо екстраполяції цих даних на клінічну практику. Тому немає відповідного висновку щодо регулярного використання ібупрофену, і дані стосовно відповідного клінічного ефекту, який може вважатися повʼязаним із епізодичним застосуванням ібупрофену, відсутні.
Аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму А у мевалонат, що є попередником стеролів, зокрема холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці вбудовуються у молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять до плазми крові і транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїн низької щільності (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується переважно шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори). Аторвастатин знижує рівень холестерину в плазмі крові та концентрації ліпопротеїнів у сироватці крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, а згодом – біосинтезу холестерину в печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ. Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ і кількість частинок ЛПНЩ. Аторвастатин викликає виражене і тривале збільшення активності рецептора ЛПНЩ в поєднанні зі сприятливою зміною якості циркулюючих частинок ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією (група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними лікарськими засобами). Аторвастатин продемонстрував здатність зниження концентрації загального холестерину (30‒46 %), ХС ЛПНЩ (41‒61 %), аполіпопротеїну В (34‒50 %) і тригліцеридів (14‒33 %), одночасно викликаючи змінне збільшення концентрацій ХС ЛПВЩ і аполіпопротеїну А1 в ході дослідження, в якому вивчалася дозозалежність такого ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом. Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну В зменшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань і смертності від цих захворювань.
Раміприл. Раміприлат, активний метаболіт проліків раміприлу, інгібує фермент дипептидил-карбоксипептидазу І (синоніми: ангіотензинперетворювальний фермент; кіназа II). У плазмі крові і тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I в активну речовину судинозвужувальної дії ангіотензин II, а також розпад активного вазодилататора брадикініну. Зниження утворення ангіотензину II та інгібування розпаду брадикініну призводить до розширення судин. Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зниження секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження), хворих на артеріальну гіпертензію (як правило, пацієнти з гіпертензією з низьким рівнем реніну), середня відповідь на монотерапію інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) була нижчою, ніж у пацієнтів іншої расової належності.
Гіпотензивні властивості. Застосування раміприлу спричиняє помітне зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай нирковий плазмоток та швидкість клубочкової фільтрації не змінюються. Застосування раміприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією спричиняє зниження артеріального тиску у положенні стоячи та лежачи без компенсаторного зростання частоти серцевих скорочень. У більшості пацієнтів після перорального прийому одноразової дози антигіпертензивна дія проявляється через 1‒2 години, а максимальний ефект – через 3–6 годин та зазвичай триває 24 години. При продовженні застосування раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект зазвичай досягається через 3–4 тижні. Встановлено, що при довгостроковій терапії антигіпертензивний ефект підтримується протягом 2 років. Раптове припинення лікування раміприлом не викликає швидкого і надмірного рикошетного підвищення артеріального тиску.
Серцева недостатність. Як доповнення до терапії діуретиками та серцевими глікозидами раміприл продемонстрував свою ефективність у пацієнтів із серцевою недостатністю функціональних класів II–IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації. Препарат чинить сприятливу дію на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, зниження загального периферичного судинного опору, збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індексу). Він також знизив нейроендокринну активацію.
Фармакокінетика.
Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота метаболізується в її основний активний метаболіт саліцилову кислоту до, під час і після абсорбції. Метаболіти виводяться переважно нирками. Крім саліцилової кислоти основними метаболітами ацетилсаліцилової кислоти є конʼюгат гліцину саліцилової кислоти (саліцилсечова кислота), глюкуронідовий ефір і складний ефір саліцилової кислоти (саліцилфенол глюкуронід та саліцилацил глюкуронід), а також гентизинова кислота, що утворюється шляхом окислення саліцилової кислоти та її конʼюгата гліцину. Абсорбція ацетилсаліцилової кислоти після перорального прийому є швидкою, повною та залежною від галенових препаратів. Гідроліз ацетилового залишку ацетилсаліцилової кислоти деякою мірою відбувається при проходженні через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Максимальні концентрації у плазмі досягаються через 10–20 хвилин після прийому (ацетилсаліцилова кислота) або через 0,3–2 години (загальний саліцилат).
Кінетика виведення саліцилової кислоти значною мірою залежить від дози, оскільки здатність метаболізувати саліцилову кислоту обмежена (період напіввиведення коливається від 2 до 30 годин).
Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить усього декілька хвилин; період напіввиведення саліцилової кислоти становить 2 години після прийому дози 0,5 г ацетилсаліцилової кислоти, 4 години після прийому 1 г і збільшується до 20 годин після прийому одноразової дози 5 г.
Звʼязування з білками плазми у людини залежить від концентрації; були зареєстровані значення в діапазоні від 49 % до більш ніж 70 % (ацетилсаліцилова кислота) і від 66 % до 98 % (саліцилова кислота). Саліцилова кислота виявляється в лікворі і синовіальній рідині після прийому ацетилсаліцилової кислоти. Саліцилова кислота проходить через плаценту і проникає в грудне молоко.
Аторвастатин.
Абсорбція. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; максимальна концентрація в плазмі (Cmax) досягається протягом 1–2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно дозі аторвастатину. Після перорального прийому біодоступність аторвастатину у формі таблеток, вкритих оболонкою, та у формі перорального розчину становить 95 % та 99 % відповідно.
Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низька системна доступність пояснюється досистемним очищенням у слизовій оболонці ШКТ та/або метаболізмом першого проходження через печінку.
Розподіл. Середній обʼєм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить ≥ 98 %.
Біотрансформація. Аторвастатин метаболізується під дією цитохрому Р450 3А4 до орто- і парагідроксильованих похідних та інших продуктів бета-окислення. Окрім інших шляхів метаболізму, ці продукти далі підлягають глюкуронідації. В умовах in vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти викликають пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентне її пригніченню аторвастатином. Інгібіторний вплив препарату на ГМГ-КоА-редуктазу майже на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів.
Виведення. Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак аторвастатин не підлягає значній печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить близько 14 годин. Напівперіод інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20–30 годин завдяки наявності активних метаболітів.
Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніонтранспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат ефлюксних транспортерів білка множинної лікарської резистентності 1 (MDR1) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати абсорбцію в кишечнику і біліарний кліренс аторвастатину.
Пацієнти літнього віку. Час досягнення піка концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові більший у здорових добровольців літнього віку, ніж у здорових дорослих добровольців молодшого віку.
Стать. Концентрація аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (показник Сmax приблизно на 20 % вищий і показник AUC на 10 % нижчий). Ці відмінності не були клінічно значущими і не призводили до суттєвих клінічних відмінностей у впливі на ліпіди у чоловіків та жінок.
Порушення функції нирок. Порушення функції нирок не має суттєвого впливу на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або на його ліпідний ефект та його активні метаболіти.
Порушення функції печінки. Концентрація аторвастатину та його активних метаболітів підвищується (Cmax – приблизно 16-кратно і AUC – 11-кратно) у пацієнтів із хронічним алкогольним захворюванням печінки (клас В за шкалою Чайлда – П’ю).
Поліморфізм SLCO1B1. Захоплення клітинами печінки інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастатину, здійснюється за допомогою транспортного білка OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що у свою чергу може призводити до підвищення ризику виникнення рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Наявність у пацієнта поліморфізму гена, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється з 2,4-кратним підвищенням експозиції аторвастатину (AUC) порівняно з такою у пацієнтів без такого варіанту генотипу (c.521TT). У цих пацієнтів також можливе генетичне порушення захоплення аторвастатину клітинами печінки. Потенційний вплив на ефективність невідомий.
Раміприл.
Абсорбція. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: максимальні концентрації раміприлу в плазмі крові досягаються протягом 1 години. З урахуванням виведення з сечею ступінь поглинання становить щонайменше 56 % і істотно не залежить від наявності їжі в шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому 2,5 мг і 5 мг раміприлу становить 45 %.
Після прийому одноразової дози їжа знижує середню AUC на 26 % і затримує час досягнення максимальної концентрації (Тmax) раміприлу на 1,2 години та знижує Cmax приблизно на 69 %. Вплив їжі на AUC і Cmax раміприлу не вважається клінічно значущим. Максимальна плазмова концентрація раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2–4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові раміприлу становить приблизно 73 %, а раміприлату – близько 56 %.
Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату і дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти, а також глюкуронідів раміприлу і раміприлату.
Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичене звʼязування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлaт демонструє пролонговану термінальну фазу виведення навіть при дуже низьких плазмових концентраціях.
Ефективний період напіввиведення раміприлату після прийому повторних доз 5–10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13–17 годин і є довшим при застосуванні нижчих доз (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною.
Після перорального прийому разової дози ні раміприл, ні його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.
Порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Виділення раміприлату нирками зменшується у пацієнтів із порушеннями функції нирок, а нирковий кліренс раміприлату пропорційно залежить від кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищених плазмових концентрацій раміприлату, які знижуються повільніше, ніж у осіб із нормальною функцією нирок.
Порушення функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції печінки метаболізм раміприлу до раміприлату затримувався через зменшення активності печінкових естераз і підвищення рівня раміприлу в плазмі крові цих пацієнтів. Однак пікові концентрації раміприлату у цих пацієнтів не відрізняються від тих, що спостерігаються у осіб із нормальною печінковою функцією.

Спосіб застосування
Препарат Триномія®, капсули тверді, призначений для перорального застосування. Препарат слід приймати 1 раз на добу, бажано після прийому їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи достатньою кількістю води. Капсулу не можна розжовувати, подрібнювати і відкривати. Система закупорювання капсули забезпечує збереження фармакологічних властивостей активних речовин.
Під час лікування препаратом Триномія® не рекомендується вживати грейпфрутовий сік.
Дорослі.
Пацієнти, у яких забезпечується адекватний контроль при терапії ацетилсаліциловою кислотою, аторвастатином та раміприлом в еквівалентних терапевтичних дозах, можуть перейти на терапію препаратом Триномія®, капсулами твердими.
Розпочинати лікування слід під наглядом лікаря (див. розділ «Особливості застосування»).
Для запобігання виникненню ускладнень з боку серцево-судинної системи підтримувальна доза раміприлу повинна становити 10 мг 1 раз на добу.
Особливі групи пацієнтів.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Слід враховувати показник кліренсу креатиніну при визначенні добової дози препарату для пацієнтів із нирковою недостатністю:
- якщо кліренс креатиніну ≥ 60 мл/хв, максимальна добова доза раміприлу повинна становити 10 мг;
- якщо кліренс креатиніну 30‒60 мл/хв, максимальна добова доза раміприлу повинна становити 5 мг.
Препарат Триномія® протипоказано застосовувати пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, та/або з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти з печінковою недостатністю. Слід з обережністю застосовувати препарат Триномія® пацієнтам із печінковою недостатністю. Необхідно проводити функціональні проби печінки перед початком та періодично під час лікування препаратом. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми або ознаки ураження печінки, слід провести функціональні проби печінки. Необхідно спостерігати за пацієнтами, у яких було виявлено підвищення рівнів трансаміназ, поки відхилення не будуть усунуті. Якщо рівні трансаміназ у 3 рази перевищують верхню межу норми, слід відмінити застосування препарату Триномія® (див. розділ «Побічні реакції»).
Крім того, максимальна добова доза раміприлу для цієї категорії пацієнтів повинна становити 2,5 мг і лікування слід розпочинати лише під пильним наглядом лікаря.
Препарат Триномія® протипоказано застосовувати пацієнтам із тяжкою або гострою печінковою недостатність (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти літнього віку. Через високий ризик розвитку побічних реакцій слід з обережністю розпочинати лікування пацієнтів літнього віку та дуже слабких пацієнтів.
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.
Для пацієнтів, які одночасно з аторвастатином приймають противірусні препарати для лікування гепатиту С, такі як елбасвір/гразопревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).